Kliininen tutkimus

CDNF-tutkimuslääkkeen kliininen tutkimus Parkinsonin taudin potilailla

Tutkimuksen nimi (Tutkimusjakso 1): Faasi I-II satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkkeellä kontrolloitu tutkimus, jossa arvioidaan katetrin välityksellä aivoihin annosteltavan lääkeaineen CDNF:n turvallisuutta ja siedettävyyttä idiopaattista edenneen vaiheen Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla.

Tutkimuksen nimi (Tutkimusjakso 2): Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, monikeskus-, aktiivihoito-, jatko- ja turvallisuustutkimus idiopaattista Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, jotka ovat olleet mukana loppuun saakka CDNF:n ja lääkkeenantolaitteen HP-CD-CL-2002 päätutkimuksessa.

CDNF-hoidon (eng. Cerebral Dopamine Neurotrophic Factor) tavoite on hidastaa Parkinsonin taudin kulkua ja lievittää taudin oireita. Koska tässä tutkimuksessa CDNF-tutkimuslääkettä annetaan ensimmäistä kertaa ihmisille, sen ensisijaiset tavoitteet koskevat CDNF-proteiinin ja lääkkeenantolaitteen turvallisuutta ja siedettävyyttä.

Tutkimuksen toimeksiantaja

Herantis Pharma Oyj yhteistyössä Renishaw Plc -yhtiön kanssa.

Tutkimuskeskukset

  • Karoliininen yliopistosairaala, Kliinisen neurotieteen osasto, Tukholma, Ruotsi (Yhteystiedot)
    Vastaava tutkimuslääkäri: Professori Per Svenningsson, neurologian erikoislääkäri
  • Skånen yliopistollinen sairaala, Neurologian osasto, Lund, Ruotsi
    Vastaava tutkimuslääkäri: Professori Håkan Widner, neurologian erikoislääkäri (
    Yhteystiedot)
  • Helsingin seudun yliopistollinen keskussairaala, Neurologian osasto, Helsinki, Suomi (Yhteystiedot)
    Vastaava tutkimuslääkäri: Dr. Filip Scheperjans, neurologian erikoislääkäri

Viranomaisten ja eettisten toimikuntien hyväksynnät

Päätutkimuksen tutkimussuunnitelman hyväksyntä käsittäen leikkaukseen ja ensimmäiseen tutkimusjaksoon (Tutkimusjakso 1) liittyvät kokonaisuudet:

  • Ruotsin lääkeviranomainen, MPA (Medical Products Agency), ja Tukholman alueellinen eettinen toimikunta ovat hyväksyneet päätutkimuksen toteuttamisen Karoliinisessa yliopistosairaalassa ja Skånen yliopistollisessa sairaalassa.
  • Suomen lääkeviranomainen Fimea (Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus), Sosiaali- ja terveysalan lupa- ja valvontavirasto Valvira sekä Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin eettinen toimikunta ovat hyväksyneet tutkimuksen toteuttamisen Helsingin yliopistollisessa keskussairaalassa.

Tutkimusjakso 2 suoritetaan erillisen jatkotutkimussuunnitelman mukaisesti. Jatkotutkimus on hyväksytty Ruotsissa. Suomessa käsittelyprosessi on meneillään.

Tutkimus on rekisteröity ClinicalTrials.gov -tietokantaan numerolla NCT03295786 ja Euroopan lääkevirasto EMA:n EudraCT-tietokantaan (European Clinical Trials Database) numerolla 2015-004175-73.

 

Osallistumisen vapaaehtoisuus

Tutkimukseen osallistuminen on täysin vapaaehtoista. Kuka tahansa tutkimukseen osallistuja voi muuttaa mielensä ja keskeyttää osallistumisensa milloin tahansa syytä ilmoittamatta ilman, että se vaikuttaa hänen saamaan nykyiseen hoitoon tai hoitoon tulevaisuudessa. Myöskään päätös olla osallistumatta tutkimukseen ei vaikuta potilaan hoitoon. Mikäli potilas päättää keskeyttää osallistumisensa, häntä pyydetään käymään vielä tutkimuksen lopetuskäynnillä oman turvallisuutensa vuoksi (sis. esimerkiksi viimeisen lääkärintarkastuksen ja laboratorionäytteiden oton).

Myös vastaava tutkimuslääkäri voi keskeyttää potilaan osallistumisen tutkimukseen milloin vain lääketieteellisistä syistä johtuen.

Potilastiedote, jossa kerrotaan tutkimuksen keskeinen sisältö, on saatavilla suomeksi:

Tutkittava lääke – CDNF

Tutkittavan lääkkeen nimi on CDNF (Cerebral Dopamine Neurotrophic Factor). Se on proteiini, jota on ihmiskehossa luonnostaankin. Tässä tutkimuksessa tutkitaan sen kykyä ennaltaehkäistä dopamiinihermosolujen rappeutumista ja stimuloida hermosolujen uudistumista. Koska CDNF on proteiini, keho ei kykene kuljettamaan sitä aivoihin, jos sitä annetaan esim. tablettina tai injektiona. Tämän vuoksi tässä tutkimuksessa CDNF annostellaan neurokirurgin aivoihin asentaman lääkkeenantolaitteen avulla.

CDNF-proteiinia ei ole aikaisemmin tutkittu ihmisillä. Ensimmäisessä, ns. päätutkimuksessa CDNF-proteiinia verrataan lumelääkkeeseen. Potilaat satunnaistetaan yhteen kolmesta ryhmästä: 1) lumelääke-, 2) CDNF/keskisuuri annos- tai 3) CDNF/korkea annos -, kuusi potilasta ryhmää kohden. Kuuden kuukauden kuluttua ensimmäisestä tutkimuksesta (Tutkimusjakso 1), potilaita pyydetään osallistumaan jatkotutkimukseen, jossa kaikki osallistujat saavat CDNF-lääkevalmistetta (Tutkimusjakso 2). Jatkotutkimukseen haetaan erilliset hyväksynnät lääkeviranomaisilta ja eettisiltä toimikunnilta Suomessa ja Ruotsissa.

 

Lääkkeenantolaite

CDNF-tutkimuslääkettä annetaan aivoihin katetrien kautta. Katetrit asennetaan neurokirurgisessa leikkauksessa aivojen putamen-alueelle (aivokuorukka) ja ne ovat yhteydessä korvan taakse kiinnitettyyn, portiksi kutsuttuun osaan. Lääkkeenantolaitteessa on myös suodattimet, jotka estävät bakteerien ja ilman pääsyn aivoihin.

Vastaava lääkkeenantolaite on aikaisemmin asennettu yli neljällekymmenelle potilaalle toisessa kliinisessä tutkimuksessa.

Kuva 1. Tutkimuksessa käytettävä lääkkeenantolaite. (A) Laitteen osien sijainti asennusleikkauksen jälkeen. (B) Lähikuva portin rakenteesta. (C) Laite annosteluvaiheessa. Pään ulkopuoliset osat on yhdistetty annostelua varten pään sisällä oleviin laitteen osiin. Laitteen osat: 1 = ihon läpäisevä portti kiinnitettynä kallon luuhun, 2 = ihonalaiset letkut, jotka yhdistävät portin katetreihin, 3 = katetrien sisäänmenokohdat aivoissa (x4) (Katetrien aivojen sisällä olevat osat eivät näy kuvassa), 4 = lääkkeenannon yhteydessä porttiin kiinnitettävät osat [neljä infuusiolinjaa (eivät näy kuvassa) kytketään näihin kohtiin annostelun alkaessa].

 

 

 

Tutkimuspotilaiden soveltuvuus

Tutkimukseen otetaan yhteensä kahdeksantoista potilasta. Heidän tulee täyttää seuraavat kriteerit:

  • 35-75 vuoden ikä
  • Idiopaattisen edenneen vaiheen Parkinsonin taudin diagnoosi
  • Parkinsonin taudin motoriset oireet kestäneet 5-15 vuotta
  • Potilaalla on motorisia vaihteluja (”ON-OFF”). Hänellä on kyky tunnistaa eri motoriset tilat ja ylläpitää niistä potilaspäiväkirjaa
  • Reagoivuus levodopa-hoidolle. Lääkitykseen kuuluu vähintään viisi päivittäistä levodopa-annosta.
  • Ei aikaisempaa aivokirurgista toimenpidettä Parkinsonin taudin hoitoon/tutkimukseen liittyen, mukaan lukien syväaivostimulaatio (DBS)
  • Ei merkittävää masennusta tai muuta psykiatrista sairautta
  • Ei muuta lääketieteellistä tilaa, joka voi vaarantaa potilaan terveyden tutkimuksen toimenpiteissä, mukaan lukien verenvuotosairaudet ja krooniset tulehdukset.

Potilaan soveltuvuus tutkimukseen arvioidaan yksityiskohtaisemmin seulontavaiheen aikana tutkimuksen alussa.

Potilaille, jotka eivät täytä osallistumisen ehtoja, kerrotaan esteenä olevista syistä. He saavat jatkossa samat terveydenhuollon palvelut, jotka he normaalistikin saisivat.

 

Miten tutkimus toteutetaan?

  • CDNF-tutkimuslääkettä verrataan lumelääkkeeseen. Kaksi kolmesta potilaasta saa CDNF-tutkimuslääkettä ja yksi kolmesta saa lumelääkettä ensimmäisen tutkimusjakson (Tutkimusjakso 1) aikana.
  • Päätutkimuksessa annostellaan kuusi annosta joko CDNF-tutkimuslääkettä tai lumelääkettä kuuden kuukauden aikana (Tutkimusjakso 1).
  • Kaikki jatkotutkimukseen osallistuvat potilaat saavat kuusi CDNF-annosta kuuden kuukauden aikana (Tutkimusjakso 2).
  • Kaikki potilaat, jotka on satunnaistettu saamaan CDNF-tutkimuslääkettä, aloittavat pienellä annoksella. Itsenäinen asiantuntijaryhmä arvioi tutkimustulokset ennen kuin annosta nostetaan, jotta voidaan varmistaa, ettei tutkimuslääkkeeseen ole liittynyt turvallisuusriskejä.
  • Potilaan osallistuminen päätutkimukseen kestää kymmenen kuukautta, johon sisältyy 16-17 tutkimuskäyntiä:
    • Seulonta (2 käyntiä)
    • Leikkauksen suunnittelu – leikkaus: lääkkeenantolaitteen asennus – leikkauksen seurantakäynti (3 käyntiä)
    • Testi-infuusiot lumelääkkeellä ja magneettikuvaus (MRI), jolla varmistetaan lääkkeenantolaitteen toimivuus (1 käynti)
    • PET-tutkimukset (positroniemissiotomografia) ennen ensimmäistä annosta ja viimeisen annoksen jälkeen (2 käyntiä)
    • Lähtötilanne ja satunnaistaminen CDNF- tai lumelääkeryhmään (1 käynti)
    • Lääkkeenantokäynnit: CDNF tai lumelääke (6 käyntiä); kahden lääkkeenantokäynnin aikana myös magneettikuvaus
    • Tutkimuksen lopetuskäynti (1 käynti)
  • Päätutkimukseen osallistumisen päättyessä potilaat voivat jatkaa jatkotutkimuksessa, jossa he saavat kuusi CDNF-annosta kuuden kuukauden lisäjakson aikana (Tutkimusjakso 2). Jatkotutkimuksessa on noin yhdeksän tutkimuskäyntiä.

Tutkimuksen aikana tehtävät lääkärintarkastukset ja arvioinnit

  • Lääkärintarkastus: syke, verenpaine, ruumiinlämpö, paino ja pituus, refleksit, neurologiset tutkimukset
  • EKG, veri- ja virtsanäyte
  • HIV-, hepatiitti B- ja C-verinäytteet (ensimmäisellä käynnillä)
  • Raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille
  • Liikuntakyvyn ja uniajan kirjaaminen potilaspäiväkirjaan
  • Parkinson’s KinetiGraph (PKGTM)-seurantalaite: rannekellon tyyppinen, kantajan liikkeitä rekisteröivä laite, jota pidetään ranteessa tiettyjen tutkimusjaksojen ajan
  • Lääkärin tekemät arvioinnit ja itsearvioinnit kyselylomakkeiden ja arviointiasteikkojen avulla: elämänlaatu, mieliala, muisti, impulsiivisuus ja mielenterveys
  • Portin ja sen ympärillä olevan ihon tarkastus. Valokuva alueesta.
  • Aivo-selkäydinnestenäyte lannepiston avulla
  • Magneettikuvaus (MRI)
  • Positroniemissiotomografia (PET-tutkimus)
  • Tietokonetomografia (CT)

Muutamalla käynnillä potilasta pyydetään keskeyttämään Parkinsonin taudin lääkitys viimeistään 10 tuntia ennen tutkimuskäyntiä. Normaalin lääkeannoksen voi ottaa heti, kun tutkimuskäynnin arvioinnit on suoritettu.

Potilaat yöpyvät sairaalassa tai hotellissa useampaan otteeseen tutkimuksen aikana, enimmäkseen yhden yön ajan paitsi leikkauksen jälkeen, jolloin he yöpyvät sairaalassa noin neljä yötä.

Kuva 2.  Tutkimuksen aikajana ja tutkimuskäyntien sisältö. Kokonaisuus koostuu kahdesta kliinisestä tutkimuksesta, joilla on erilliset tutkimussuunnitelmat ja potilassuostumukset. Ensimmäinen tutkimus käsittää lääkkeenantolaitteen neurokirurgisen asennuksen sekä Tutkimusjakson 1. Tutkimusjakso 2 on yhtä kuin jatkotutkimus . Toisen tutkimusjakson jälkeen laite suljetaan poistamalla portti. Lisätietoja tutkimuksen eri vaiheista saa tutkimuskeskuksilta.

 

Liittyykö tutkimukseen rajoitteita?

  • Saunomista ja sukeltamista ei suositella. Järvessä, joessa, meressä ja uima-altaassa voi kuitenkin uida ja kylvyssä voi käydä normaalisti, ellei portin ympärillä oleva iho ole tulehtunut.
  • Ajamista ei suositella 24 tuntiin annostelun jälkeen.
  • Joidenkin lääkkeiden tai luontaistuotteiden käyttö saattaa olla kiellettyä. Normaali Parkinson-lääkitys jatkuu keskeytyksettä koko tutkimuksen ajan, poikkeuksena määräaikainen tauko ennen tiettyjä tutkimuskäyntejä.
  • Potilasta pyydetään syömään vähärasvainen aamiainen ja lounas tiettyjen tutkimuskäyntien aikana.

 

Onko tutkimushoidolle vaihtoehtoja?

Tutkimuslääkäri keskustelee potilaan kanssa muista saatavilla olevista hoitokeinoista sekä niiden hyödyistä ja haitoista. Tutkimukseen osallistuminen ei vaikuta normaaliin Parkinsonin taudin hoitoon ja potilaat jatkavat heidän senhetkistä lääkitystään. Sen sijaan hoitoa muilla tutkittavilla lääkkeillä tai lääketieteellisillä laitteilla ei sallita tämän tutkimuksen aikana. Myös tiettyjen lääkkeiden käyttö on kielletty tämän tutkimuksen aikana. Tutkimuslääkäri keskustelee näistä lääkkeistä yksityiskohtaisesti potilaan kanssa.

 

Mitkä ovat mahdolliset riskit ja epämukavuudet?

Lääkkeenantolaitteen asennusleikkaus:

  • Nukutus
  • Leikkaus voi aiheuttaa päänsärkyä, nekroosia, turvotusta tai verenvuotoa aivoissa. Seurauksena voi olla myös tulehdus aivoissa tai päänahan alueella, tai tulehdus portin ympärillä olevassa ihossa tai kallossa.
  • Verenvuoto voi aiheuttaa vakavia oireita, kuten epileptisen kohtauksen, halvauksen, keskittymiskyvyn puutteen, muistin menetyksen, puheen voimakkuuden tai jonkin toisen aivotoiminnan menetyksen.
  • Aivokudos voi vahingoittua, joka voi johtaa aivohalvaukseen ja/tai kehon toisen puolen halvaantumiseen
  • Katetrit voidaan vahingossa asentaa väärään kohtaan, mikä vaatii uuden leikkauksen niiden uudelleen sijoittamiseksi.

Lääkkeenantolaite:

  • Portti voi aiheuttaa paikallisen tulehduksen ja ihoreaktioita. Portti voi myös löystyä, jolloin se pitää kiinnittää uudelleen.
  • Elimistö voi reagoida lääkkeenantolaitteessa käytettäviin materiaaleihin
  • Katetri voi mennä tukkoon

PET-tutkimus:

  • PET-tutkimuksissa käytettävä kypärä saattaa tuntua epämukavalta

CDNF:

  • Tutkittavaa CDNF-lääkeainetta ei ole annettu ihmisille aikaisemmin. Sen sivuvaikutuksia ei tunneta.

Lääkärintarkastukset, laboratorionäytteenotot ja tutkimukset:

  • Verinäytteiden ottaminen voi olla epämiellyttävää, kivuliasta ja saattaa aiheuttaa mustelmia, turvotusta tai tulehduksen
  • Lannepistolla tehdyssä selkäydinnäytteen otossa yleisin haittavaikutus on lievä päänsärky, joka voi kestää muutaman tunnin tai muutaman päivän. Joissakin tapauksissa päänsärky voi olla vakavampaa ja huimausta, niskan jäykkyyttä tai tinnitusta voi myös esiintyä.
  • Magneettikuvaus (MRI) voi olla epämiellyttävää, jos potilas kärsii suljetun paikan kammosta
  • Tietokonetomografian aikana potilas altistuu pienelle määrälle säteilyä
  • Parkinsonin taudin oireet voivat väliaikaisesti pahentua tiettyjen tutkimuskäyntien aikana silloin, kun potilas on ilman normaalia Parkinsonin taudin lääkitystä. Normaalin lääkeannoksen voi ottaa heti tutkimusten jälkeen, mutta oireet voivat kestää muutaman tunnin ennen kuin ne helpottavat.

 

Mitkä ovat tutkimuksen mahdolliset hyödyt?

Tutkimuksen tarkoitus on arvioida CDNF-tutkimuslääkkeen ja lääkkeenantolaitteen turvallisuutta ja siedettävyyttä. Mahdollinen tutkimushoidon hyödyllisyys Parkinsonin taudin oireiden lievittymisessä arvioidaan, mutta on mahdollista, että potilas ei tule hyötymään tästä hoidosta. Tutkimuksen tulokset voivat kuitenkin auttaa Parkinsonin tautia sairastavia potilaita tulevaisuudessa.

 

Tutkimuksen päätyttyä

Tutkimuslääkäri keskustelee potilaan kanssa parhaasta tutkimuksen jälkeisestä hoidosta hyvissä ajoin ennen sen päättymistä. Potilaalle kerrotaan saatavilla olevista, heidän sairauteen parhaiten soveltuvista hoitovaihtoehdoista. Korvan takana oleva lääkkeenantolaitteen portti poistetaan. Aivoihin asennettu lääkkeenantolaite jätetään paikalleen, ellei tutkimuslääkäri päätä toisin tai ellei potilas pyydä sen poistamista.

 

Mitä tapahtuu, jos uutta tietoa tutkimukseen liittyen ilmaantuu tutkimuksen aikana?

Tutkimuslääkäri ja toimeksiantaja ovat velvollisia ilmoittamaan potilaalle sellaisesta uudesta tiedosta, joka saattaa vaikuttaa hänen päätökseensä osallistua tutkimukseen tai jatkaa tutkimuksessa. Tutkimuslääkäri keskustelee tällaisesta tiedosta potilaan kanssa ja voi keskeyttää potilaan osallistumisen tutkimukseen, jos hän näkee sen parhaaksi vaihtoehdoksi potilaan kannalta.

 

Miten henkilötietoja käsitellään?

Kaikki tutkimustulokset ovat luottamuksellisia ja niitä käsitellään ainoastaan koodinumeroa käyttäen. Tutkimuslääkärillä on lista, jossa potilaan koodinumero on yhdistetty henkilötietoihin, kuten nimeen ja syntymäaikaan. Tutkimustulokset saatetaan julkaista lääketieteellisissä tiedelehdissä ja esittää tieteellisissä konferensseissa, kokouksissa ja seminaareissa. Potilaiden henkilöllisyyttä ei kuitenkaan koskaan paljasteta missään raportissa tai esityksessä. Tutkimuksesta saatuja tietoja saatetaan antaa myös tarkasti määriteltyihin tarkoituksiin lääkeviranomaisille ja toimeksiantajan yhteistyötahoille, potilaan henkilötietoja ei kuitenkaan luovuteta.

Englanninkielinen kuvaus tutkimuksesta on nähtävissä ClinicalTrials.gov -tietokannassa (NCT03295786) ja tutkimuksen valmistuttua sivustolla julkaistaan yhteenveto tuloksista. Verkkosivusto ei sisällä tietoja, joista potilaat voitaisiin tunnistaa. ClinicalTrials.gov sivuston ohella tutkimuksesta saa tietoa tutkimushenkilökunnalta.

Mikäli potilas päättää keskeyttää osallistumisensa tutkimukseen, hänen suostumuksen peruuttamiseen mennessä kerättyjä tutkimustietoja käytetään tutkimuksen arvioinnissa.

Potilaalla on oikeus saada kerran vuodessa ilmaiseksi tietoa siitä, mitä henkilötietoja hänestä on kirjattu, mistä tiedot on saatu ja mihin niitä on käytetty. Potilasta rohkaistaan kertomaan tutkimuslääkärille hänen huomaamistaan mahdollisista vääristä tiedoista ja hänellä on oikeus pyytää niiden korjaamista.

 

 

Sen varmistamiseksi, että tutkimus on toteutettu ja tutkimustiedot on hankittu asianmukaisella tavalla, tietyillä valtuutetuilla henkilöillä on pääsy tutkimuspotilaiden sairauskertomuksiin. Tämän lisäksi lääkeviranomainen tai eettinen toimikunta saattaa pyytää edustajalleen oikeutta tutustua potilaiden sairauskertomuksiin tarkistaakseen, että tutkimus on toteutettu asianmukaisesti.

 

Tutkittavien vakuutusturva

Normaali Suomen potilasvakuutus on voimassa myös kliinisessä tutkimuksessa. Lisäksi tutkimuksen toimeksiantaja on ottanut vakuutuksen, joka korvaa tämän tutkimuksen osallistumisen seurauksena syntyneitä potilasvahinkoja. Potilaan tulee ottaa yhteyttä tutkimuslääkäriin, mikäli hän uskoo kärsineensä tutkimushoidon seurauksena syntyneestä vahingosta.

 

Rahalliset korvaukset

Tutkimussairaala on saanut rahoitusta tutkimuksen toteuttamiseen Euroopan unionilta. Tutkimus on potilaalle ilmainen ja tutkimuskäynneistä aiheutuvat matkakustannukset ja mahdolliset ansionmenetykset korvataan.