Klinisk studie

Klinisk studie för behandling med CDNF mot Parkinsons sjukdom

Studietitel (Behandlingsperiod 1): En fas I-II, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, säkerhet- och tolerabilitetsstudie av intermittent bilateral intraputaminal Cerebral Dopamin Neurotrofisk Faktor (CDNF) infusioner som ges via ett administreringssystem till patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom (PS) av måttlig svårighetsgrad.

Studietitel (Behandlingsperiod 2): En randomiserad, dubbelblind, multicenter, aktiv behandling, uppföljning- och säkerhetsstudie för patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom (PS) som tidigare har avslutat huvudstudien HP-CD-CL-2002 med CDNF/administreringssystemet.

Målet för behandlingen med CDNF (Cerebral Dopamin Neurotrofisk Faktor) är att bromsa förloppet av Parkinsons sjukdom och lindra symptom. Eftersom behandlingen ges för första gången till människan är de primära objektiven säkerhet och tolerabilitet. 

Studiens sponsor

Herantis Pharma Plc  i samarbete med Renishaw Plc.

Studieplatser

  • Karolinska Universitetssjukhuset, Avdelningen för klinisk neurovetenskap, Stockholm, Sverige (Kontaktinformation)
       Ansvarig studieläkare: Professor Per Svenningsson, överläkare i neurologi
  • Skånes Universitetssjukhus, Neurologiavdelningen, Lund, Sverige
        Ansvarig studieläkare: Professor Håkan Widner, överläkare i neurologi (Kontaktinformation
    )
  • Helsingforsregionens universitetscentralsjukhus, Avdelningen för neurologi, Helsingfors, Finland (Kontaktinformation)
       Ansvarig studieläkare: Dr. Filip Scheperjans, överläkare i neurologi 

Godkännande av Läkemedelsverket och etikprövningsnämnden

Huvudstudiens protokoll omfattande Operationen och Behandlingsperiod 1:

  • Det svenska Läkemedelsverket MPA och den Regionala etikprövningsnämnden i Stockholm har godkänt att denna studie genomförs vid Karolinska Universitetssjukhuset och vid Skånes Universitetssjukhus.
  • I Finland, har genomförandet av studien vid Helsingfors Universitetssjukhus godkänts av det finska Läkemedelsverket Fimea och Tillstånds- och tillsynsverket för social- och hälsovården Valvira, samt av den Nationella kommittén för medicinisk forskningsetik i Helsingfors- och Nylandsdistriktet (HUS).

Behandlingsperiod 2 kommer att genomföras i enlighet med ett separat studieprotokoll som redan har fått godkännande i Sverige. I Finland är detta protokoll i avvaktan på beslut från berörda kontrollmyndigheter.

Studien är registrerad i databasen ClinicalTrials.gov med numret NCT03295786 och i den europeiska databasen för kliniska studier (EudraCT) med numret 2015-004175-73.

Frivilligt deltagande

Deltagandet i denna studie är helt frivilligt. Deltagare i studien kan när som helst under studiens gång välja att avsluta studien utan att behöva uppge någon särskild förklaring. Om en patient väljer att inte delta, eller att avsluta studien i förtid, kommer detta inte att påverka patientens nuvarande eller framtida vård. Om en patient väljer att avsluta studien, kommer hen att bli ombedd att av säkerhetsskäl genomgå ett uppföljningsbesök som innebär en medicinsk läkarundersökning samt ett antal provtagningar.

Deltagandet i studien kan också när som helst avslutas av ansvarig studieläkare på medicinska grunder. 

Formulären för det informerade samtycket, som innehåller all relevant patientinformation, kommer att göras tillgänglig på flera språk. För tillfället är följande versioner tillgängliga:

Följande version av det informerade samtycket för förlängningsstudien är nu tillgänglig:

Studieläkemedlet – CDNF

Studieläkemedlet kallas för CDNF (Cerebral Dopamine Neurotrophic Factor). Det är ett protein, som förekommer naturligt i kroppen. I denna studie studeras dess potential att förhindra dopaminproducerande neuroners död och nedbrytning samt att stimulera tillväxten av dessa celler. Eftersom CDNF är ett protein kan det inte tas som en tablett eller injiceras i ett blodkärl, eftersom kroppen inte kan transportera det vidare in i hjärnan. I denna studie kommer CDNF därför att ges med hjälp av ett administreringssystem, som en neurokirurg implanterar in i hjärnan.

CDNF har inte tidigare studerats i människan. I den första studien kommer CDNF att jämföras med en placebo-produkt i förhållandet 2:1. Patienter väljs slumpmässigt till antingen placebo-, CDNF-medeldos- eller CDNF-högdosbehandlingsgruppen med hjälp av en databaserad procedur. I varje grupp ingår sex patienter. Efter en sexmånadersbehandlingsperiod i den första studien (Behandlingsperiod 1), kommer patienter att erbjudas att delta i en förlängningsstudie där alla patienter får det aktiva CDNF-läkemedlet (Behandlingsperiod 2). Behandlingsperiod 2 är ännu i avvaktan för godkännande av Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea och den lokala etikprövningsnämnden i Finland.

Administreringssystemet

CDNF-läkemedlet förs till hjärnan via katetrar (slangar), som en neurokirurg har implanterat in i de delar av hjärnan som kallas putamen. Katetrarna är anslutna till en port som är fastsatt i skallbenet, strax bakom örat. Systemet har också filter, som förhindrar att bakterier och luft kommer in i hjärnan.

Detta administreringssystem, för implantering och administrering av läkemedel, har tidigare implanterats i mer än 40 patienter i en annan klinisk studie.

Figur 1. Administreringssystemet som används i studien. (A) Bilden visar de olika delarnas placering efter implantationsoperationen. (B) Närbild av portens uppbyggnad. (C) Systemet i doseringsläget, ansluten till administreringsuppsättningen för dosering. Lista på delarna: 1 = transkutan (genom huden) port som är fastsatt i skallbenet, 2 = subkutana (under huden) små slangar som ansluter porten till katetrarna, 3 = katetrarnas inträdespunkter (x4), de delar av katetrarna som går in i hjärnan visas inte, 4 = administreringsuppsättningen som är fastsatt till porten [yttre infusionsslangar (visas inte) ansluts till administreringsuppsättningen för dosering].

Vem kan delta i studien?

Totalt 18 patienter kommer att delta i studien. Patienterna som deltar i studien bör uppfylla följande krav:

  • Vara i åldrarna 35-75 år
  • Ha diagnosen idiopatisk Parkinsons sjukdom av måttlig svårighetsgrad
  • Känna av Parkinsons motoriska symptom och ha haft symptomen i 5-15 år
  • Ha variationer i motoriska symptom (sk. ”ON/OFF”). Kunna urskilja de motoriska symptomens olika stadier och dokumentera dessa i en symptomdagbok under hela studiens gång
  • Vara mottaglig för levodopa (minst 5 dagliga doser av levodopa)
  • Har inte tidigare fått neurokirurgisk behandling mot Parkinsons sjukdom, inkluderande stimulering av de djupa delarna i hjärnan (djup hjärnstimulering, DBS)
  • Lider inte av allvarlig depression eller annan psykiatrisk sjukdom
  • Har inget annat medicinskt tillstånd, såsom blödarsjuka eller kroniska infektioner, som kan riskera patientens hälsa under ingreppen i studien.

Patienternas lämplighet att delta i studien kommer att bedömas i detalj under screeningfasen i början av studien.

De patienter som inte uppfyller kraven för deltagande i studien kommer att informeras om skälen till detta och om att de kommer att fortsätta få samma sjukvård som de normalt skulle få.

Hur kommer studien att genomföras?

  • CDNF jämförs med placebo. Två av tre patienter får CDNF, medan en av tre får placebo under Behandlingsperiod 1.
  • Sex doser av antingen CDNF eller placebo ges under en sexmånadersperiod som utgör huvudstudien (Behandlingsperiod 1).
  • Alla patienter som deltar i förlängningsstudien får sex doser av CDNF under en ytterligare sexmånadersperiod (Behandlingsperiod 2).
  • Alla patienter som slumpmässigt valts till CDNF-behandlingsgruppen, börjar med en låg dos av läkemedlet. En oberoende grupp experter undersöker resultaten från studien före dosen höjs för att säkerställa att det inte finns några säkerhetsrisker relaterade till studieläkemedlet.
  • I huvudstudien deltar en patient under tio månader, vilket inkluderar 18-19 besök:
    • Screening (2 besök)
    • Planering av operationen – Operation: implantering av administreringssystemet – Uppföljning efter operationen (3 besök)
    • Infusioner med placebo samt magnetkameraundersökning (MRI) för att funktionstesta administreringssystemet (1 besök)
    • PET-undersökningar (positronemissionstomografi) före första och sista doseringen (2 besök)
    • Utgångsvärde och randomisering till antingen CDNF- eller placebo-behandlingsgruppen (1 besök)
    • Doseringsbesök: CDNF eller placebo (6 besök); under två doseringsbesök utförs även magnetkameraundersökning
    • Uppföljningsbesök, sista besöket i studien (1 besök)
  • När patienternas deltagande i huvudstudien är avslutad kan patienterna fortsätta i den kliniska studien genom att delta i förlängningsstudien, där de ges sex doser CDNF under en ytterligare sexmånadersperiod (Behandlingsperiod 2). I förlängningsstudien ingår ungefär ytterligare nio besök.

Vilka undersökningar ingår i studien?

  • Fysiska och neurologiska undersökningar: puls, blodtryck, temperatur, vikt och längd, reflexer.
  • EKG (elektrokardiografi) samt blod- och urinprov
  • HIV-, Hepatit B- och C-blodprov (endast vid första besöket)
  • Graviditetstest för kvinnor i fertil ålder
  • Ifyllning av en patientdagbok för att dokumentera rörlighet och tid i sömn
  • Parkinson’s Kinetigraph™-mätare (PKG™): PKG™ bärs på handleden, precis som en klocka, under vissa perioder under studiens gång för att dokumentera patientens rörelser.
  • Frågeformulär och skalor: livskvalitet, humör, minne, impulskontroll, mental hälsa
  • Portbedömning: Porten och huden som omger den undersöks och en bild på porten och den omgivande huden kommer att tas.
  • Ryggmärgsvätskeprov, som tas genom en nål in i ryggraden
  • Magnetkameraundersökning (MRI)
  • Positronemissionstomografi (PET)
  • Datortomografi (DT)

Inför flera av besöken kommer patienterna att bli ombedda att avstå från sin Parkinsons medicinering under minst tio timmar före besöken. Patienterna kan ta sin normala medicindos direkt efter besöken.

Patienterna kommer att behöva stanna kvar på sjukhuset eller i ett hotell flera gånger under studiens gång men oftast bara för en övernattning förutom efter operationen, då patienterna stannar på sjukhuset i ungefär fyra dagar.

Figur 2. Studiens tidslinje samt åtgärder under besöken. I den kliniska studien ingår två studier som genomförs enligt två skilda studieprotokoll och informerade samtycken som patienterna undertecknat. I den första delen av den kliniska studien ingår operationen, där administreringssystemet implanteras, och Behandlingsperiod 1. I den andra delen ingår Behandlingsperiod 2.  Efter Behandlingsperiod 2, försluts systemet genom att avlägsna porten. Mer information om de studie-relaterade åtgärderna kan fås från studiecentren.

Finns det restriktioner under studiens gång?

  • Bastubadande rekommenderas ej. Du kan simma i sjöar, åar, i havet och i simbassäng eller ta ett bad som du normalt skulle göra, så länge inte huden som omger porten blir infekterad. Dykning rekommenderas ej.
  • Bilkörning rekommenderas inte förrän 24 timmar efter varje dosering.
  • Vissa mediciner, örtmediciner och vitaminer kan vara förbjudna att inta. Din nuvarande Parkinsons medicinering kommer att fortsätta oavbrutet under hela studiens gång, förutom under en tillfällig paus strax före vissa sjukhusbesök.
  • Patienterna kommer att bli ombedda att inta en fettsnål frukost och lunch under vissa besök.

Finns det alternativ till studiebehandlingen?

Studieläkaren kommer att tillsammans med patienterna diskutera andra tillgängliga behandlingsmetoder, inklusive de fördelar och risker som de innebär. Deltagandet i denna studie kommer inte att påverka patienternas nuvarande behandling mot Parkinsons sjukdom och de kommer att fortsätta med sin nuvarande medicin. Dock är det inte tillåtet att ta något annat studieläkemedel eller behandlas med någon medicinteknisk produkt (som inte är godkänd för medicinskt bruk) under denna studies gång. Det finns även mediciner som inte får tas under studiens gång. Studieläkaren kommer att diskutera dessa mediciner med patienterna.

Vad finns det för risker eller obehag?

Operationen av implantatet:

  • Generell anestesi
  • Operationen kan orsaka huvudvärk, vävnadsdöd, svullnad, blödning och/eller infektion av hjärnan, hårbottnen och huden och skallbenet runt porten
  • Blödning kan orsaka allvarliga symptom såsom epileptiska anfall, förlamning, koncentrationssvårigheter, minnesförlust, talförlust eller förlust av annan hjärnfunktion
  • Uppkomst av blåmärken på hjärnvävnaden, vilket kan leda till stroke och/eller förlamning av en av dina kroppshalvor
  • Katetrarna kan bli placerade på ett annat ställe än vad som är planerat och på grund av detta kan en ytterligare operation krävas för att placera dem på nytt.

Administreringssystemet:

  • Porten kan orsaka lokal inflammation och hudreaktioner. Porten kan också lossa, varvid den måste fästas på nytt
  • Kroppen kan reagera på materialen som används i administreringssystemet
  • Katetrarna kan stockas

PET-undersökningen:

  • Hjälmen som används under PET-undersökningarna kan kännas obekväm

CDNF:

  • CDNF är ett studieläkemedel som aldrig tidigare har getts till människan.  Därför känner man inte till alla biverkningar.

Undersökningar och laboratorieprov

  • Blodprovstagning kan vara obehagligt och smärtsamt och kan orsaka blåmärken, svullnad och inflammation.
  • Den vanligaste biverkan från ryggmärgsvätskeprovtagning är mild huvudvärk som kan hålla i sig i några timmar upp till ett par dagar. Huvudvärken kan i vissa fall vara mer allvarlig och man kan drabbas av yrsel, stel nacke eller öronsus.
  • Magnetkameraundersökning kan vara obehagligt om du lider av klaustrofobi.
  • Du kommer att exponeras för en liten mängd strålning under datortomografi-undersökningen.
  • Uppehåll i Parkinsons medicineringen (under vissa besök) kan tillfälligt förvärra dina Parkinsons symptom. Du får ta din normala medicindos direkt efter dina besök men det kan ta några timmar före du känner dig stabil igen.

Vilka är de eventuella fördelarna?

Syftet med denna studie är att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av studieläkemedlet och det implanterade administreringssystemet. En möjligt positiv behandlingseffekt på symptomen i Parkinsons sjukdom kommer att utvärderas men det är dock inte säkert att du kommer att ha någon fördel med att vara med i denna studie. Data från denna studie kan komma att gagna patienter med Parkinsons sjukdom i framtiden.

Vad händer efter studiens slut?

Studieläkaren kommer att individuellt med varje patient och i god tid innan studien är slut diskutera vilken som är den bästa behandlingen för dem. Patienterna kommer att informeras om alternativen för den bästa och mest effektiva behandlingen mot deras Parkinsons sjukdom.

Administreringssystemets port bakom örat kommer att avlägsnas. Det implanterade administreringssystemet kommer att sitta kvar i hjärnan, såvida det inte finns medicinska skäl till avlägsnandet eller om patienten inte ber om att det ska tas bort.

Vad händer om det kommer fram ny relevant information under studiens gång?

Studieläkaren och sponsorn är tvungna att berätta för patienterna om det kommer fram ny information under studiens gång som kan påverka deras beslut att fortsätta delta. Studieläkaren kommer då att diskutera detta med patienterna och kan möjligen besluta att det är bäst för en patient att avbryta sitt deltagande i studien.

Hur hanteras personuppgifter?

All data från studien är konfidentiell och kommer att hanteras endast med hjälp av en patientkod. Studieläkaren kommer att förvara en kodlista som tillåter identifiering av dig personligen som endast studiepersonalen har tillgång till.

Resultaten från studien kommer eventuellt att publiceras i medicinska tidskrifter och presenteras under vetenskapliga konferenser, möten och seminarier. Patienternas identitet kommer hur som helst inte att avslöjas i någon sådan rapport eller presentation. För specifika ändamål, kan information ges åt kontrollmyndigheter och till sponsorns samarbetspartners.

En beskrivning av studien finns tillgänglig på nätsidan ClinicalTrials.gov (NCT03295786). Denna nätsida kommer inte att innehålla information som skulle kunna identifiera dig som en deltagande patient men den kommer att innehålla ett kort sammandrag av studieresultaten. Nätsidan visar informationen endast på engelska men patienterna kan kontakta studiepersonalen när som helst för att på sitt eget språk få reda på vilken information som finns tillgänglig offentligt. 

Om en patient bestämmer sig för att avbryta studien i förtid kommer de uppgifter som samlats in innan hen tog tillbaka sitt samtycke att fortsätta användas i utvärderingen av studien men inga nya uppgifter kommer att samlas in.

Patienterna har rätt att en gång per år kostnadsfritt få veta vilka personuppgifter som har registrerats om dem, varifrån uppgifterna hämtats och vilka kategorier av mottagare de eventuellt har lämnats ut till. Patienterna har även rätt att begära att felaktiga uppgifter om dem rättas. Alla patienter uppmuntras till att berätta för studieläkaren om de märker att felaktig information har dokumenterats.

För att säkerställa att studien har genomförts ändamålsenligt och för att säkerställa att data som samlats in om patienterna är korrekt, kommer vissa behöriga personer att ha tillgång till patienternas medicinska journal. En behörig representant från Läkemedelsverket, etikprövningsnämnden eller en utländsk läkemedelsmyndighet kan eventuellt be om tillgång till delar av patienternas medicinska journal för att kontrollera att studien genomförts ändamålsenligt.

Är jag försäkrad?

Precis som i rutinsjukvård omfattas patienterna av den nationella Patientförsäkringen. Sponsorn har även tecknat en försäkring som täcker medicinska kostnader för skada som anses orsakad av patientens deltagande i studien. Om en patient anser att hen lidit skada till följd av studiedeltagandet kan hen vända sig till sin studieläkare.

Ekonomisk ersättning

Sjukhuset har fått finansiering från den Europeiska kommissionen för genomförandet av denna studie. Alla patienters deltagaravgifter kommer att ersättas, vilket inkluderar reseavgifter och eventuella inkomstförluster som uppstått i samband med studiebesök.